Situé près de la Piazza Navona, l’institut supérieur de Sciences religieuses de l’Apollinaire, partie intégrante de l’université, est lié à la faculté de théologie. Il est caractérisé par le développement de l’enseignement à distance.
Cette université répond au désir de saint Josemaría Escrivá, fondateur de l’Opus Dei, de promouvoir à Rome un centre d’études universitaires au service de la mission de l’Église dans le monde entier. Ce n’est que sous son successeur Alvaro del Portillo, que les autorisations du Saint-Siège, permirent la mise en œuvre de cette idée dès l’année académique 1984 – 1985.
Érigée formellement par décret du 9 janvier 1990, l’université a été confiée à la prélature de la Sainte Croix et l’Opus Dei : son Grand Chancelier est le prélat de l’Opus Dei.